入朝为官的时候，却发生了天大的变故。

1644年，李自成率领农民军攻入北京，崇祯皇帝上吊，大明灭亡，之后清军八旗入关打败李自成，大军一路南下很快来到河南地区。韩应琦见天下正当乱世，毅然决定投笔从戎，加入了清军阵营。由于他作战勇猛，到顺治二年(1645)的时候，已经升任军队督兵。

之后他又跟随清朝大军一路南下，先后平定湖北、湖南、江西等地。由于韩应琦读过书，知道一些兵法，所以打起仗来总能大获全胜，等到清朝平定江南之后，论功行赏韩应琦因功被封为总兵，先后负责镇守湖北、广东、广西、云南边疆……